I Medical Writer (MW) sono specialisti che lavorano nell’ambito della medicina e contribuiscono a migliorare la cura dei pazienti. La loro competenza è molto apprezzata in tutto il mondo, poiché aiutano a rendere più accurata e chiara la comunicazione tra i medici e i pazienti.

I MW si occupano di realizzare documenti medici come rapporti di laboratorio, relazioni sull’evoluzione della malattia, schede descrittive del farmaco, rendendo così più comprensibili queste informazioni ai pazienti.

Inoltre, collaborano con i medici nella formulazione di linee guida e protocolli terapeutici, offrendo loro un supporto essenziale nella cura dei pazienti. Inoltre, i MW svolgono un ruolo importante nella formazione dei professionisti della salute.

Possono infatti contribuire alla creazione di materiali didattici, in modo da garantire che i medici e gli altri operatori sanitari siano aggiornati sulle tecniche e le pratiche più avanzate. Inoltre, i Medical Writer possono contribuire a promuovere una maggiore consapevolezza della salute tra la popolazione generale. Possono infatti realizzare articoli e comunicati stampa, in modo da fornire informazioni accurate su determinati argomenti medici.

Insomma, i Medical Writer svolgono un ruolo fondamentale nella cura dei pazienti, fornendo supporto prezioso ai medici e contribuendo a creare una maggiore consapevolezza della salute. In questo modo, possono fare la loro parte per aiutare a migliorare la qualità della vita dei pazienti.

Qual è il ruolo dello Medical Writer?

Lo scopo principale del Medical Writer è quello di tradurre i complessi dati medici in linguaggio semplice, facile da comprendere. Questo è particolarmente importante per assicurare che i pazienti, i medici, i partner commerciali e le autorità regolatorie possano comprendere i risultati di uno studio clinico o di un prodotto farmaceutico.

Il MW deve essere in grado di capire i dati scientifici e medici e deve possedere una vasta conoscenza di termini medici, di protocolli di ricerca, di linee guida regolatorie e di documentazione clinica.

Inoltre, lo Medical Writer deve essere in grado di presentare i dati in modo chiaro e accurato. Ciò richiede che sia in grado di scrivere in modo chiaro, organizzato e ben documentato. Deve anche saper sintetizzare i dati complessi in modo che siano facili da consultare.

Il Medical Writer deve anche essere in grado di lavorare in team con medici, biologi, scienziati, ricercatori clinici, revisori e farmacologi. Devono essere in grado di collaborare con queste persone per assicurare che i documenti siano accurati e aggiornati.

Qual è il processo tipico per la creazione di testi medici?

Il processo di creazione di testi medici da parte di un Medical Writer comporta una complessa serie di fasi che coinvolgono l’acquisizione di informazioni, la loro organizzazione e la loro presentazione in un modo chiaro ed efficace.

Il processo inizia con l’acquisizione delle informazioni dalle fonti appropriate. Questo include la ricerca di articoli scientifici e altre informazioni mediche, le interviste con i medici e i ricercatori, oltre a documenti e statistiche ufficiali. Una volta che le informazioni sono state raccolte, il MW inizia a organizzarle. Questo può comportare la creazione di una bozza di un documento, la riorganizzazione delle informazioni e la creazione di una scaletta da seguire per creare il documento.

Una volta che le informazioni sono state organizzate, il Medical Writer può iniziare a scrivere il documento. È importante che il MW abbia una conoscenza approfondita della lingua medica, della terminologia e delle linee guida mediche. Questo assicurerà che il documento sia accurato e rispetti le norme mediche.

Una volta che il documento è stato scritto, il MW si assicurerà che sia revisionato e corretto. Il testo può essere rivisto da altri medici per assicurarsi che sia accurato e rispetti le linee guida mediche. Una volta che il documento è stato revisionato, può essere pubblicato o inviato alla destinazione appropriata.

In conclusione, il processo di creazione di testi medici da parte di un Medical Writer è un processo complesso che coinvolge l’acquisizione di informazioni, l’organizzazione delle informazioni e la presentazione delle informazioni in un modo chiaro ed efficace. Una volta che il documento è stato scritto, il Medical Writer si assicurerà che il documento sia accurato e rispetti le norme mediche.

Perche’ un’azienda farmaceutica dovrebbe avvallersi dei servizi di un Medical Writer?

L’utilizzo dei servizi di un Medical Writer è uno degli strumenti più importanti a disposizione di un’azienda farmaceutica. Un MW aiuta le aziende farmaceutiche a fornire informazioni accurate e scientificamente corrette ai medici e ai pazienti, aiuta a garantire che le informazioni presentate siano chiare e comprensibili e aiuta a garantire che le informazioni siano presentate in modo professionale e rispettabile.

Un Medical Writer può fornire un sostegno inestimabile a qualsiasi azienda farmaceutica. Il Medical Writer può aiutare a creare ed editare materiale informativo, come fogli informativi, materiale promozionale, documenti di ricerca e relazioni. Inoltre, un Medical Writer può aiutare a scrivere articoli medici di riepilogo, relazioni mediche e linee guida e norme mediche.

Grazie al supporto di un MW, le aziende farmaceutiche possono garantire che le informazioni presentate siano accurate e complete. Un Medical Writer può anche aiutare a garantire che le informazioni siano esposte in modo chiaro e comprensibile per il pubblico di destinazione. Inoltre, un Medical Writer può aiutare a ridurre i tempi di consegna dei progetti, aumentare l’efficienza e garantire che i progetti siano consegnati nei tempi previsti.

Inoltre, un MW può aiutare un’azienda farmaceutica a rispettare le normative e le normative mediche. Questo può essere di vitale importanza per un’azienda farmaceutica, poiché una violazione delle normative può portare a sanzioni finanziarie, perdite legali e anche a gravi conseguenze mediche.

In conclusione, l’utilizzo dei servizi di un Medical Writer è uno strumento prezioso per qualsiasi azienda farmaceutica. Un Medical Writer può aiutare a garantire che le informazioni siano accurate e complete, può aiutare a garantire che le informazioni siano esposte in modo chiaro e comprensibile e può aiutare a garantire che le normative e le normative mediche siano rispettate.

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Patrizia Secreti, Esperta in farmacovigilanza con la passione per la ricerca clinica. Scrive per un blog di Ricerca Clinica, per il blog della sua parafarmacia e del suo sito di consulenza farmaceutica.

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Questo nuovo farmaco per il ritardo dell’insorgenza del diabete di tipo I è il più grande passo in avanti dalla scoperta dell’insulina da 100 anni ai giorni nostri.

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune, causata dalla distruzione immuno-mediata delle cellule beta del pancreas, che si traduce in una carenza assoluta di insulina per tutta la vita. Per quasi un secolo, la somministrazione di insulina è stata l’unica terapia possibile per le persone affette da questa patologia. I recenti progressi tecnologici e la nostra comprensione dello sviluppo delle cellule beta, del metabolismo del glucosio e della sottostante patogenesi immunitaria della malattia hanno portato ad innovativi approcci terapeutici e preventivi.

La comprensione dei meccanismi immunitari del T1D ha consentito l’identificazione di persone a maggior rischio di sviluppare la malattia e lo sviluppo di nuove terapie mirate alla prevenzione e all’inversione della stessa. La patogenesi del TD1 porta a una distruzione mediata dalle cellule T delle cellule beta.

Ad oggi, non ci sono prove certe che suggeriscano che le cellule beta abbiano un potenziale rigenerativo o proliferativo durante o dopo la loro distruzione autoimmune nel T1D. Pertanto, lo sviluppo di terapie mirate alla cura del T1D richiede l’identificazione e l’intervento precoce nei pazienti ad alto rischio di progressione verso la malattia. Ciò è evidenziato dal fatto che la maggior parte degli studi clinici non ha avuto successo nel ripristinare l’euglicemia di lunga durata nelle persone dopo la diagnosi clinica, sebbene ci siano stati piccoli successi utilizzando il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche.

In uno studio clinico, il teplizumab ha ritardato l’esordio della malattia in media di tre anni nelle persone ad alto rischio di sviluppare il diabete di tipo I. Ora può essere prescritto negli Stati Uniti al di fuori di un contesto di ricerca a persone che non hanno ancora il diabete di tipo 1, ma sono ad alto rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 in futuro.

Dopo aver valutato i dati , la FDA ha deciso che teplizumab è sicuro ed efficace nel ritardare lo sviluppo del diabete di tipo 1 ed è stato approvato per l’uso in persone di età pari o superiore agli otto anni. 

Che cos’è teplizumab?

Teplizumab è un tipo di farmaco immunoterapico chiamato anticorpo monoclonale. Gli anticorpi sono proteine ​​prodotte dal nostro sistema immunitario. Sono la parte di “ricerca” della task force del nostro sistema immunitario. Trovano invasori dannosi, come batteri o virus, e li contrassegnano per la distruzione.

Questi anticorpi sono riproducibili in laboratorio per programmare trattamenti che inducono il nostro sistema immunitario a produrre altri anticorpi. Con teplizumab, i ricercatori hanno creato un anticorpo programmato per dare la caccia e indebolire le cellule immunitarie killer responsabili della distruzione delle cellule beta produttrici di insulina nel diabete di tipo 1. Questo aiuta a proteggere alcune cellule beta dall’attacco immunitario e le persone possono continuare a produrre abbastanza insulina senza l’introduzione dall’esterno della medesima.

Come si trovamo le persone a rischio di diabete di tipo 1?

I ricercatori hanno precedentemente scoperto che i segni dell’attacco del diabete del sistema immunitario possono essere rilevati molto prima che qualcuno sviluppi sintomi della malattia e riceva una diagnosi. Con un semplice esame del sangue, è possibile individuare i primi segnali che il sistema immunitario sta pianificando un attacco alle cellule beta e così si può identificare coloro che hanno un rischio elevato di sviluppare la condizione nei prossimi mesi, anni o decenni. Sapere chi è a rischio apre una finestra per utilizzare l’immunoterapia per interrompere l’attacco immunitario prima che esso avvenga.

Teplizumab potrebbe aiutare le persone che già convivono con il diabete di tipo 1?

Sulla base della ricerca condotta finora, la FDA ha approvato questo nuovo farmaco per il diabete di tipo I nelle persone che hanno un alto rischio di contrarre il diabete di tipo 1. Ma il teplizumab e altre immunoterapie sono anche in fase di sperimentazione in persone a cui è stato recentemente diagnosticato il diabete di tipo 1 per valutare un eventuale aiuto a proteggere le cellule beta rimanenti. 

Più cellule beta possiamo proteggere, più insulina si può produrre in autonomia.

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Patrizia Secreti, Esperta in farmacovigilanza con la passione per la ricerca clinica. Scrive per un blog di Ricerca Clinica, per il blog della sua parafarmacia e del suo sito di consulenza farmaceutica.

Fonti

Warshauer JT, Bluestone JA, Anderson MS. New Frontiers in the Treatment of Type 1 Diabetes. Cell Metab. 2020 Jan 7;31(1):46-61. doi: 10.1016/j.cmet.2019.11.017. Epub 2019 Dec 12. PMID: 31839487; PMCID: PMC6986815.

First ever treatment to delay type 1 diabetes is licensed in the us

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Negli ultimi 10-15 anni ci sono stati molti studi epidemiologici che hanno analizzato una potenziale associazione dell’uso di metformina con un rischio ridotto di Adenocarcinoma del dotto pancreatico (PDAC)(effetto preventivo) o una migliore sopravvivenza dei pazienti con PDAC (effetto terapeutico). Nel complesso, la letteratura disponibile suggerisce un effetto benefico dell’efficacia preventiva e terapeutica della metformina in pazienti con Diabete Mellito di Tipo 2 (T2DM), con prove più forti per un effetto preventivo, anche se i rapporti pubblicati non sono universalmente coerenti. La maggior parte degli studi epidemiologici hanno trovato un’associazione di uso di metformina con un’incidenza ridotta di PDAC in pazienti con T2DM.

Un recente studio sul potenziale effetto della metformina sul cancro, che comprendeva 21 review sistematiche e meta-analisi che coprono 11 principali siti anatomici, ha trovato forti evidenze tra l’associazione dell’uso di metformina e una diminuita incidenza del cancro pancreatico.

Le prime evidenze precliniche di un potenziale effetto preventivo della metformina nella carcinogenesi pancreatica provengono da studi sul criceto. La somministrazione di metformina nell’acqua potabile ha impedito la carcinogenesi pancreatica indotta da N-Nitrosobis(2-oxopropyl)amine nel criceto alimentato con una dieta ricca di grassi.

Un numero sempre crescente di studi preclinici ha dimostrato che la metformina può bloccare la proliferazione cellulare e indurre l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi nelle cellule tumorali. Il meccanismo potenziale dell’effetto antitumorale di metformina potrebbe coinvolgere sia azioni dirette (insulino-indipendenti) che indirette (insulino-dipendenti).

L’insulina è un peptide sintetizzato dalle cellule beta pancreatiche in risposta all’aumento dei livelli di glucosio nel plasma. In condizioni normali, l’insulina agisce come regolatore dell’immagazzinamento di energia, del metabolismo e della crescita. Il recettore IGF1 è un mediatore endocrino che regola la crescita cellulare, la differenziazione, l’apoptosi e la trasformazione maligna.

I livelli di insulina sono stati correlati a una prognosi sfavorevole nel cancro al seno e l’iperinsulinemia persistente riduce i livelli di IGF Binding Protein 1 (IGFBP-1), aumentando così le concentrazioni bioattive di IGF1. Livelli più elevati di IGF1 sono stati correlati alla dimensione del tumore e al coinvolgimento dei linfonodi.

L’uso di metformina, tuttavia, è stato associato a una diminuzione del rischio di cancro al seno ER-positivo (HR 0.86; 95% CI 0.70-1.05), e questa associazione è stata più rilevante per una durata più lunga ( 10 anni) di uso di metformina (HR 0.62; 95% CI, 0.38-1.01; P per trend = 0.09).

Conclusioni

Sono molti gli studi epidemiologici, preclinici e clinici, effettuati e in corso, che lasciano ben sperare in un futuro uso della Metformina, come coaudiuvante, nella cura del cancro.

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Patrizia Secreti, Esperta in farmacovigilanza con la passione per la ricerca clinica. Scrive per un blog di Ricerca Clinica, per il blog della sua parafarmacia e del suo sito di consulenza farmaceutica.

Fonti

Eibl G, Rozengurt E. Metformin: review of epidemiology and mechanisms of action in pancreatic cancer. Cancer Metastasis Rev. 2021 Sep;40(3):865-878. doi: 10.1007/s10555-021-09977-z. Epub 2021 Jun 17. PMID: 34142285; PMCID: PMC8556217.

Cejuela M, Martin-Castillo B, Menendez JA, Pernas S. Metformin and Breast Cancer: Where Are We Now? Int J Mol Sci. 2022 Feb 28;23(5):2705. doi: 10.3390/ijms23052705. PMID: 35269852; PMCID: PMC8910543.

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L’intelligenza artificiale, infatti, può essere impiegata in diverse fasi della ricerca clinica: può migliorare la progettazione e l’analisi di fattibilità delle sperimentazioni, rendendole più mirate ed efficaci; può facilitare la selezione dei pazienti, considerato che i criteri di inclusione ed esclusione sono sempre più complessi e basati su grandi quantità di dati relativi al profilo biomolecolare delle malattie; può supportare l’acquisizione in tempo reale dei dati raccolti sui singoli pazienti; infine può agevolare la rielaborazione dei risultati per aiutare i ricercatori nella loro interpretazione.

Il percorso tra l’identificazione di un potenziale composto terapeutico e l’approvazione degli enti regolatori di un nuovo farmaco può richiedere oltre un decennio e costare fino a un miliardo di dollari.

Un team di ricerca presso il CUNY Graduate Center ha creato un modello di intelligenza artificiale che potrebbe migliorare significativamente la precisione e ridurre tempi e costi del processo di sviluppo del farmaco.

Descritto in un articolo pubblicato di recente in Nature Machine Intelligence, il nuovo modello, chiamato CODE-AE, può prevedere con precisione l’efficacia di alcuni nuovi farmaci negli esseri umani.

Nei test la AI è stata anche in grado di identificare teoricamente farmaci personalizzati per oltre 9.000 pazienti che potrebbero trattare al meglio le loro patologie.

I ricercatori prospettano che la IA possa accelerare significativamente la scoperta di farmaci e può migliore l’accuratezza delle prescrizioni mediche.

La previsione accurata delle risposte del paziente ad un nuovo composto chimico è un elemento critico per scoprire la terapia più sicura ed efficace e per selezionare un farmaco attualmente in commercio per un paziente specifico.

Non è etico effettuare i test direttamente sull’uomo bisogna prima effettuare analisi in vitro su modelli cellullari o tessutali. Purtroppo questi studi non sono attendibili a valutare il rapporto tra effetto terapeutico e tossicità negli esseri umani.

Infatti successivamente si effettuano test di tossicità in modelli animali.

Questo divario di conoscenze è un fattore importante e porta a un aumento dei costi e a bassi tassi di produttività della scoperta del farmaco.

“Il nostro nuovo modello di apprendimento automatico può affrontare la sfida di spostare dai modelli di malattia agli esseri umani”, ha detto Lei Xie, professore di informatica, biologia e biochimica presso il CUNY Graduate Center e Hunter College e autore dell’articolo “CODE-AE uses biology-inspired design and takes advantage of several recent advances in machine learning. For example, one of its components uses similar techniques in Deepfake image generation.”

CODE-AE migliora significativamente l’accuratezza e la robustezza rispetto ai metodi all’avanguardia nella previsione di risposte ai farmaci specifiche del paziente basati esclusivamente sugli schemi composti da linee cellulari.

La prossima sfida del team di ricerca sarà quello di migliorare CODE-AE in modo che possa prevedere in modo affidabile la concentrazione sanguigna e la metabolizzazione di un nuovo farmaco nel corpo umano.

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Patrizia Secreti, Esperta in farmacovigilanza con la passione per la ricerca clinica. Scrive per un blog di Ricerca Clinica, per il blog della sua parafarmacia e del suo sito di consulenza farmaceutica.

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Il primo passo da fare per creare un sistema di qualità (QS)solido, efficiente ed efficace per la farmacovigilanza (PhV) (post-marketing) e la drug safety (DS) (studi clinici) è quello di studiare il contesto in cui applicare le normative di riferimento.

Infatti, a seconda di:

• dimensioni dell’azienda
• organigramma
• strumenti aziendali
• tipo di sperimentazione (profit, no-profit)
• farmaco in post-marketing
• farmaco in sperimentazione
• farmaco in sperimentazione clinica post marketing (PASS studies, Post Authorisation Safety Studies)

L’organizzazione di un QS_PhV&DS viene strutturata e plasmata ad hoc.

Si passa, dunque, a progettare il QS_PhV&DS.

Un’azione fondamentale da compiere è parlare con le persone.

Dopo aver conosciuto l’azienda dalla descrizione della proprietà, delle risorse umane e del management (che ci delucideranno sulla struttura, organigramma, risorse e tipologia di business e progetti), è importante parlare anche con chi svolge il lavoro operativo (personale aziendale) per comprendere quali sono i punti di forza da mantenere e le criticità da correggere.

In questa fase solitamente si richiede alla proprietà, se il sistema è già in essere, i report di audit e ispezioni ricevute in passato, la lista dei CAPA (Corrective Actions Preventive Actions) e i KPI (Key Performance Indicators).

 Inoltre, a prescindere dal fatto che un QS_PhV&DS sia in essere o meno, si può richiedere il supporto di un auditor esterno che individui eventuali criticità nel modus operandi dell’azienda al fine di eliminarle durante la progettazione e costruzione del QS_PhV&DS.

Personale e training

Dopo aver ascoltato e seguito il personale affiancandolo durante il lavoro quotidiano e dopo aver sottoposto dei questionari di valutazione, in attesa della scrittura delle Procedure Operative Standard (SOPs) che richiedono più tempo, si scriveranno delle istruzioni di lavoro dettagliate per il personale sulle quali il personale stesso riceverà un training;

si verificherà se il personale ha recepito le istruzioni attraverso una verifica scritta (test);

il training deve essere tracciato con un training log dovutamente firmato e datato dal personale istruito e dal trainer;

per ogni persona che ha ricevuto il training verrà preparato un folder contenente copia del training log e attestato; mentre il training log originale, il materiale di training e i questionari originali verranno conservati in un folder generale dedicato al training di tutto il personale.

L’istruzione di lavoro su cui è stato fatto il training deve essere messa a disposizione del personale che la seguirà per le sue attività quotidiane, possibilmente nella versione cartacea ed elettronica.

Le istruzioni di lavoro, in questa fase, possono essere soggette a cambiamenti in quanto il personale, durante le operazioni quotidiane, può segnalare e suggerire cambiamenti che possono rendere più efficiente e robusto il sistema oppure può constatare delle criticità.

In parallelo si inizieranno a scrivere le SOP, la cui scrittura beneficerà dei cambiamenti delle istruzioni di lavoro.

L’esistenza delle istruzioni di lavoro, quando ancora non sono state scritte le SOP perché in fase di progettazione, scrittura o approvazione, può essere molto utile in caso di un’ispezione.

Infatti le istruzioni di lavoro sono un valido ausilio di lavoro e non lasciano spazio a libera interpretazione e libero arbitrio, riducendo drasticamente la possibilità di errore e standardizzando il lavoro.

Scrittura delle SOP

Le SOP sono dei documenti chiave in un Sistema di Gestione della Qualità. All’interno delle SOP sono descritti, in maniera dettagliata e chiara, i processi che avvengono all’interno di una azienda. Pertanto, costituiscono un manuale di istruzioni che spiega, passo dopo passo, cosa fare in ogni contesto.

Le procedure operative standard sono quella che si può definire l’ossatura di un QS_PhV&DS.

Su di esse si regge il sistema di qualità e sono una guida e uno strumento di lavoro per il personale, oltre ad essere, insieme al Pharmacovigilance System Master File, una finestra e una garanzia di qualità del sistema, per chi si approccia a ispezionare e audit-are il sistema stesso.

Sono così strutturate:

• Scopo
• Responsabilità
• Procedura
• Allegati
• Riferimenti normativi
• Tracking log

Il training del personale sulle SOP seguirà la stessa procedura descritta sopra per il training delle istruzioni di lavoro.

Nel folder dei training, inoltre, dovrà essere archiviato anche il curriculum vitae di ogni addetto e la formazione, entrambi aggiornati.

Tracking

Ogni azione che viene fatta in regime di quality assurance, come la farmacovigilanza e la drug safety, deve essere oppurtunamente tracciata.

E’ fondamentale, dunque, avere dei tracking.

Un esempio è l’utilizzo di un registro di entrata per tracciare ogni documento che entra all’interno del sistema e l’implentazione di un database validato che tracci ogni cambiamento apportato su un documento.

E’ importante, inoltre, tenere traccia delle versioni dei documenti.

Key Performance Indicators (KPIs)

I KPI sono uno strumento di controllo del manager di Phv&DS al fine di garantire la qualità del dato.

Il loro scopo è quello di misurare la compliance degli operatori, le tempistiche e la qualità dei documenti da essi preparati.

Per attuarli vengono stabilite delle metriche e degli standard qualitativi.

CAPA

I CAPA sono azioni correttive e preventive che vengono attuate nel momento in cui si verificano delle deviazioni, dei ritardi o un abbassamento della qualità del dato, verificatosi in seguito a valutazione di KPI, audit ed ispezioni.

Vanno tracciati e documentati e va seguito tutto l’iter di queste azioni fino alla risoluzione della problematica e alla chiusura degli stessi CAPA.

Sono un’ulteriore strumento atto a mantenere alti gli standard di qualità dei dati.

Pharmacovigilance System Master File (PSMF)

Il PSMF può essere considerate una fotografia del sistema di farmacovigilanza. Descrive in maniera chiara e concisa la struttura del QS_PhV&DS, deve essere aggiornato ad ogni cambiamento del sistema e, come tutti gli altri documenti, ne devono essere tracciate le versioni e si deve riportare il motivo del cambiamento.

E’ uno strumento utile alle autorità regolatorie e agli auditor durante le loro verifiche oltre ad essere un biglietto da visita dell’azienda.

 E’ opportuno, dunque, scriverlo e aggiornarlo, come tutti gli altri documenti, con molta cura e attenzione al particolare.

Conclusioni

Tutti gli elementi e gli strumenti di lavoro sopracitati sono concatenati tra di loro e hanno lo scopo di creare un sistema di qualità che garantisca la tracciabilità dei dati e dei documenti e una standardizzazione del processo che aiuta a minimizzare gli errori degli operatori lo rende di facile comprensione per chi va a studiare e ispezionare la documentazione anche a distanza di anni.

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Patrizia Secreti, Esperta in farmacovigilanza con la passione per la ricerca clinica. Scrive per un blog di Ricerca Clinica, per il blog della sua parafarmacia e del suo sito di consulenza farmaceutica.

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Pharmacovigilance and clinical safety are, to use a metaphor, the hidden actors of clinical research that act in silence in order to monitor the risk benefit ratio of a drug or a vaccine.

How do we do this work?

The pharmacovigilance system has to be organized according to specific guidelines (Good Pharmacovigilance Practics (GVP)) in order to obtain, effectively and efficently, information regarding the safety of the product from various sources: clinical trials, observational trials, scientific literature, health professionals, patients, media, ecc.

This is a methodical work, done according to working instructions and standard operating procedures (WIs and SOPs).

Each individual case safety report (ICSR) is tracked and entered in a safety database. And each update of the database is registered and tracked.

 All the ICSRs are assessed by a physician through a clinical evaluation; adverse reaction, medical history and concomitant disease are codified by the MedDRA coding. Also the drugs and the lab data are codified.

Depending his characteristics, a ICSR should be submitted, if required and in a timely manner, to Regulatory Authorities and/or License Partners.

In addition to the ICSR evaluation, the pharmacovigilance and clinical safety department has the charming obligation to write the aggregate reports: the Periodic Safety Update Reports (PSURs) for the post-marketing products and Development Safety Update Reports (DSURs) for the drugs in phases I-III.

Another important and charming task of the department of pharmacovigilance and clinical safety is the signal detection.

The first step of the signal detection is the analysis of summary tabulations of adverse reactions in order to catch a signal.

Then the signal, if detected, should be validated and confirmed through the study of the biological plausibility (done with the literature screening), statistical calculations and database searching with, for example, the use of the Standardised MedDRA Queries (SMQs).

The aggregate reports (PSUR and DSUR) and signal detection are solid tools to study the evolution of risk benefit ratio of a drug or vaccine.

The signal confirmation leads to the change of the risk benefit ratio and to the update of the Risk Management Plan (RMP).

The aim of a Risk Management Plan is to document the risk management system considered necessary to identify, characterise and minimise a medicinal product’s important risks.

It is an alive document that changes with the life of the product and its risk benfit ratio update.

All information regarding the safety of the product are written in the reference documents that are the Company Core Data Sheet (CCDS) and the Summary of Products Characteristics (SMPs) for post-marketing and the Investigator Brochure (IB) for clinical trials.

This is the reference documentation for physicians and Investigators.

During clinical studies, the clinical safety personnel is involved in: writing Safety Management Plans (that describes the tasks and the responsibilities of investigators, sponsor and clinical safety department), reconciliation between pharmacovigilance database and clinical safety database, writing and review of the study protocols, update of IB, and writing and review of DSURs.

The Pharmacovigilance System is a net of documentation mutually linked.

This net should be managed through a quality system that ensures its quality (quality assurance).

The quality assurance has numerous tools as the SOPs, the WIs, the Key Performance Indicators (KPIs), the Corrective and Preventive Actions (CAPAs), the audits (internal and esternal), the personnel training, the tracking logs and the system validation.

The Company has the obligation to mantain a Pharmacovigilance System Master File (PSMF) that describes the system, how it works and all the partners and external functions involved.

Conclusions

The Pharmacovigilance and Clinical Safety Scientist and the Qualified Person for Pharmacovigilance are skilled puppeeters that pull the strings of this well-organised scenario and make sure that nothing escapes and everything is achieved according to the right time and quality.

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Patrizia Secreti is a pharmacovigilance scientist passionate of clinical research and medical writing. At the time, she is a Freelance Pharmacovigilance Consultant and owner of a drug store.

She is a healthcare and scientific blogger for passion.

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La parola “segnale” si riferisce alle informazioni derivanti da una o più fonti, comprese osservazioni ed esperimenti, che suggeriscono una nuova associazione potenzialmente causale, o un nuovo aspetto di un’associazione nota tra un intervento e un evento o insieme di eventi correlati, negativi o benefici, giudicati sufficientemente probabili per giustificare un’azione di verifica.

Cosa riportare nel paragrafo 15 del PSUR?

Il paragrafo 15 ha lo scopo di fornire una panoramica sui segnali che sono stati chiusi (vale a dire che la valutazione è stata completata) durante l’intervallo di segnalazione nonché sui segnali nuovi e in corso che erano in fase di valutazione alla fine dell’intervallo di segnalazione.

Sarà poi nel paragrafo 16, dedicato alla valutazione del rischio, che verranno riportate decisioni riguardanti la successiva classificazione di questi segnali e le conclusioni dopo il giudizio medico e l’interpretazione scientifica dei dati disponibili.

All’interno del paragrafo 15, o come appendice, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire una tabella di tutti i segnali in corso o chiusi alla fine dell’intervallo di segnalazione.

Questa tabulazione dovrebbe includere il informazioni seguenti:

• una breve descrizione del segnale;

• data in cui il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è venuto a conoscenza della segnalazione;

• stato della segnalazione al termine dell’intervallo di segnalazione (chiuso o in corso);

• data di chiusura del segnale, se applicabile;

• sorgente del segnale;

• un breve riassunto dei dati chiave;

• piani per ulteriori valutazioni;

• azioni intraprese o pianificate.

Valutazione di nuove informazioni in relazione a eventuali rischi identificati e potenziali precedentemente noti e non considerato costituire un nuovo segnale dovrebbe essere fornite nella sottosezione 16.3 (“Valutazione dei rischi e nuove informazioni”).

Questo perché il paragrafo 15 è una panoramica sui segnali e non su ciò che poi non si e rivelato tale.

Con l’eccezione del caso in cui un’autorità competente (a livello mondiale) ha richiesto che un argomento specifico (non considerato un segnale) venga monitorato e riportato in un PSUR.

In tal caso il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve riassumere il risultato dell’analisi in questa sezione se è negativo.

Se l’argomento specifico diventa un segnale, dovrebbe essere incluso nella tabulazione del segnale e discusso nella sottosezione 16.2 (“Valutazione del segnale”).

Cosa riportare nel paragrafo 16 del PSUR?

Lo scopo di questa sezione del PSUR è di fornire:

• Un breve riassunto di ciò che si sa su importanti rischi identificati, potenziali e su informazioni mancanti all’inizio dell’intervallo di segnalazione coperto dalla segnalazione (sottosezione 16.1.).

• Una valutazione di tutti i segnali chiusi durante l’intervallo di segnalazione (sottosezione 16.2.).

• Una valutazione di nuove informazioni rispetto a quelle precedentemente riconosciute identificate e potenziali rischi (sottosezione 16.3).

• Una caratterizzazione aggiornata di importanti rischi potenziali e identificati, ove applicabile

(sottosezione 16.4.).

• Una sintesi dell’efficacia delle attività di minimizzazione del rischio in qualsiasi paese o regione che possa avere utilità in altri paesi o regioni (sottosezione 16.5.).

Queste sottosezioni di valutazione non devono riassumere o duplicare le informazioni presentate in precedenti sezioni del PSUR ma dovrebbero piuttosto fornire l’interpretazione e la valutazione critica delle informazioni, al fine di caratterizzare il profilo di quei rischi ritenuti importanti.

Conclusioni

La struttura schematica, modulare e focalizzata dei paragrafi e sottosezioni dedicate all’analisi di segnale nel PSUR aiuta il lettore ad avere un’idea ordinata e chiara dell’argomento e aiuta le le autorità regolatorie a poter condurre più facilmente una valutazione dell’analisi di segnale presentata.

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SMENTIAMO GLI ALLARMISMI!

Riportiamo un estratto della traduzione di un articolo scritto da Derek Lowe e che smentisce gli allarmismi sul potenziamento anticorpo-dipendente (ADE) diffusi sui social media.

Derek Lowe lavora in ambito ricerca clinica, per diverse importanti aziende farmaceutiche, dal 1989 in diversi ambiti terapeutici.

“Sto ricevendo molte domande sull’ ADE e posso solo presumere che sia perché se ne parla molto sui social media.

Molte delle persone che mi stanno contattando sembrano molto preoccupate e questo mi spinge a dare dei chiarimenti.

Che cos’è l’ADE (il poteziamento anticorpo dipendente)?

L’ADE è un problema che si è manifestato in diversi tipi di infezione virale, anche se va detto che ci sono altri virus in cui non è mai stato realmente visto.

Accade quando una precedente infezione o vaccinazione ha generato anticorpi con determinate caratteristiche.

In primo luogo, questi anticorpi esistenti devono essere non neutralizzanti contro la nuova infezione virale:

cioè si legano al virus, nella seconda infezione, ma non in un modo che ne interrompa l’attività.

È importante sapere, tuttavia, che tutte le risposte immunitarie a un’infezione virale generano una miscela di anticorpi neutralizzanti e non neutralizzanti.

Alcuni di questi saranno inevitabilmente più efficaci di altri nel fermare l’attività di quel virus. Ci sono anche diversi modi in cui ciò può accadere.

Un anticorpo può legarsi e coprire una parte fondamentale di una proteina virale senza la quale non può infettare le cellule umane (nel caso dell’attuale coronavirus, quello potrebbe essere il dominio di legame del recettore (RBD) all’estremità dello Spike proteine si trovano sulla sua superficie).

Gli anticorpi possono anche causare aggregazione, attaccando particelle virali in grumi che non possono funzionare come farebbero altrimenti.

E possono anche segnalare a vari tipi di cellule difensive di attaccare direttamente una particella virale legata agli anticorpi e distruggerla.

Ma se nessuno di questi meccanismi funziona come sperato, allora si parla di anticorpi non neutralizzanti.

Il sistema immunitario è in realtà ottimizzato per selezionare e amplificare quelli neutralizzanti.

Quindi di solito non è un problema avere quelli non neutralizzanti, dal momento che quelli neutralizzanti stanno facendo il loro lavoro.

Ma cosa succede se sono presenti solo quelli non neutralizzanti?

E’ quello che succede, ad esempio, con la febbre Dengue.

La Dengue esiste in quattro diverse varietà (è questa la difficoltà nel cercare di trattarla o prevenirla attraverso la vaccinazione).

Gli anticorpi prodotti, che portano a superare una delle infezioni, in realtà non sono neutralizzanti per le altre varianti.

E, se prendi una seconda infezione, puoi effettivamente avere un caso di Dengue con sintomi più severi. Questo è il “potenziamento anticorpo dipendente” (ADE).

Ci sono almeno due diversi meccanismi di azione a riguardo.

Uno di questi (il più semplice) sembra essere che quando alcuni tipi di anticorpi non neutralizzanti sono attaccati alla particella del Dengue virus, lo mascherano e accelerano il suo ingresso nelle cellule dei monociti umani.

Ci sono stati, ad esempio, un candidato al vaccino RSV e un candidato al vaccino contro il morbillo che hanno sicuramente mostrato questo problema (gli anticorpi che hanno generato hanno peggiorato ulteriormente l’esposizione successiva).

Non è affatto comune, ma può sicuramente accadere.

E questo fenomeno gli scienziati e studiosi di vaccini lo conoscono bene.

ADE e Coronavirus

Quando la SARS è apparsa nella popolazione umana nel 2003, alcuni dei vaccini candidati hanno mostrato segni di ADE (potenziamento anticorpo dipendente).

Quando gli animali vaccinati sono stati esposti nuovamente allo stesso virus, alcuni di loro hanno mostrato sintomi più severi della malattia (questo sembra essere avvenuto attraverso questo meccanismo: una risposta alterata dei linfociti T).

Questo non è accaduto in tutti gli animali. Il sistema immunitario di ogni mammifero è diverso, come un’impronta digitale, ed è chiaro che con un tale vaccino alcune persone (per pura sfortuna, impossibile da prevedere con le tecniche attuali) sarebbero più vulnerabili.

Quello che si può fare è studiare le statistiche: se si verifica un segno di ADE in un esperimento su modelli animali (in fase pre-clinica), questa è una cattiva notizia, perché le dimensioni del campione per questi sono molto, molto più piccole rispetto alla popolazione che riceverà il vaccino.

Ciò significherebbe rischi completamente inaccettabili per quella popolazione umana.

Quindi gli studi sugli animali (sia roditori che primati) sono specificamente progettati per cercare tali effetti e, se si verifica l’ADE, si torna indietro a riprogettare il vaccino.

Anche i dati della sperimentazione clinica vengono presi in considerazione e anche ciò che avviene nel mondo reale per qualsiasi segno relativo agli ADE.

L’esperienza della SARS ci ha insegnato molte lezioni estremamente utili.

Come si è scoperto. SARS-Cov-2 è strettamente correlato al coronavirus SARS del 2003 e, in seguito alla pandemia mondiale, non si è partiti proprio da zero avendo già delle informazioni!

In questo caso, le due importanti informazioni da portare a casa erano:

·        che i vaccini contro il coronavirus potevano effettivamente causare ADE

·        che questo sembrava dipendere dalla proteina su cui si era scelto di basare il vaccino.

Nello specifico, erano i vaccini che avevano come bersaglio l’antigene N (nucleoproteina) del coronavirus ad avere problemi di ADE.

Quell’esperienza è stata tenuta in considerazione negli sviluppi del vaccino dell’ultimo anno: nessuno degli sviluppatori del vaccino ha utilizzato la proteina SARS-Cov-2 N, proprio per questo motivo.

Per lo sviluppo dei vaccini, tutti hanno lavorato sulla proteina Spike.

I dati attuali sui vaccini: qualche segno di ADE?

Gli attuali vaccini per il Covid-SARS-2 hanno causato ADE durante il loro sviluppo? E ne mostrano i segni adesso nel mondo reale?

La risposta è: No, non l’hanno fatto.

Il potenziamento dipendente dall’anticorpo è stato specificamente testato nei modelli animali durante lo sviluppo dei vaccini candidati (riesposizione degli animali vaccinati al coronavirus per vedere quanto fosse protettivo il vaccino).

E non sono stati osservati casi di malattia più grave: sono andato a ritroso attraverso gli studi pre-clinici riportati e non ho trovato un singolo caso di ADE per nessuno di loro.

E gli studi clinici sull’uomo?

Non sono stati osservati segni di ADE.

Questa risposta è un po’ meno definitiva, dal momento che non era etico testarlo sull’uomo.

Ma questi partecipanti alla sperimentazione erano là fuori nel mondo reale a essere monitorati per i segni di infezione.

I dati parlano da soli: gli studi non hanno quasi mai visto persone infettarsi dopo la vaccinazione e sicuramente non con sintomi ancora più gravi.

Al contrario: una delle grandi caratteristiche dei vaccini è che sembrano cancellare quasi totalmente la comparsa di gravi sintomi di Coronavirus.

E le varianti?

Questa è davvero una bella domanda.

Le sperimentazioni sono state eseguite su quello che ho chiamato “coronavirus classico”, mentre ora abbiamo diverse varietà di ceppi con cui confrontarci.

Il caso peggiore potrebbe essere che gli anticorpi prodotti dalla vaccinazione siano inadeguati per affrontarli.

Ciò significherebbe diverse cose brutte: che le persone che vengono vaccinate sarebbero ancora a rischio significativo di un’infezione e, peggio ancora, che le persone sarebbero a rischio di un’infezione ancora peggiore che se non fossero mai state vaccinate.

Questo ha fatto scoppiare nella gente la preoccupazione per l’ADE.

In realtà, le notizie sull’efficacia del vaccino contro queste varianti non sono così negative.

Finora, non ho trovato segnalazioni di malattie più gravi dopo la vaccinazione in Sud Africa.

Questo significa che non ci sono (finora) prove di potenziamento dipendente dagli anticorpi anche contro questa variante. Ovviamente ci sono altre varianti e sicuramente dobbiamo tenerle d’occhio. Ma le varianti sono ciò che fanno i virus. Questo non è qualcosa di strano e sinistro: è previsto e sappiamo cosa cercare.

Conclusioni

Nessun segno di ADE durante gli studi pre-clinici sugli animali.

Nessun segno durante gli studi clinici sull’uomo.

Nessun segno durante la somministrazione iniziale del vaccino nella popolazione.

E (finora) nessun segno di ADE anche con i ceppi varianti in diverse parti del mondo.”

Traduzione di

Patrizia Secreti, Esperta in farmacovigilanza con la passione per la ricerca clinica. Scrive per un blog di Ricerca Clinica, per il blog della sua parafarmacia e del suo sito di consulenza farmaceutica.

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